dyremodeller i moderne Biomedicinsk Forskning

i begyndelsen af det tyvende århundrede var brugen af dyremodellering steget dramatisk, og mens nogle individer stadig satte spørgsmålstegn ved etikken i deres anvendelse, var dyremodellering, især hos gnavere, blevet de rigeur-metoden til at demonstrere biologisk betydning. Imidlertid, alle forskningsdyr på dette tidspunkt blev opdrættet, og da brugen af dyr blev mere eksperimentel, snarere end observatorisk, forskere værdsatte snart den forvirrende faktor for genetisk variation i deres forskning. Gennem indsatsen fra mange fremsynede individer som Vilhelm Castle, Clarence Little, Halsey Bagg og Leonell Strong blev dette problem løst via indavl af mus til det punkt, at genetisk identiske mus blev tilgængelige til eksperimentel brug (Se tabel 2). Dette gav en stabil kilde til forskningsemner, der opdrættes til modenhed meget hurtigt og med begrænset variation fra kuld til kuld og år til år. Efterhånden som flere og flere indavlede stammer af mus og rotter blev udviklet, blev det hurtigt værdsat, at der var iboende forskelle mellem stammer i grundlæggende biologiske parametre såvel som modtagelighed for inducerede og spontant forekommende sygdomme. Mange af disse var komplementære stammer opdrættet parallelt og leverede modtagelige og resistente stammer, der ellers er genetisk ens, såsom ikke-overvægtige diabetiske (NOD) og beslægtede stammer.3 således er stammevalg en af de vigtigste overvejelser i dyremodellering, især hos gnavere.

tabel 2

seneste milepæle i Dyremodellering

ropspan=”1″ colspan=”1″> flere

år forsker milepæl
1902 Vilhelm slot begynder avlsmus til genetiske undersøgelser
1909 Clarence little begynder indavlsmus for at eliminere variation
1920 ‘ erne Frederick Banting isoleret hundeinsulin og effektivt behandlet diabetiske hunde
ca. 1930 lille og Macdvell første fuldt indavlede mus (20 bror til søster matninger) opnået
1940s John Cade studerede brugen af lithiumsalte som et antikonvulsivt middel hos marsvin og oversatte sine fund til behandlinger af depression
1976 Rudolf Jaenisch et al. udviklet første transgene mus
1980 ‘ erne omfattende test af Lægemiddelsikkerhed og doseringsregimer for hiv udført i rhesus makakker
1987 Capecchi, Evans og Smithies udviklet første knockout mus
1997 vilmut og Campbell første dyr klonet fra en voksen somatisk celle, Dolly fårene
2002 adskillige Musegenom sekventeret
2004 adskillige rottegenom sekventeret
2009 ” > Aron Geurts et al. udviklet første knockout rotte

Hvis naturlige modeller ikke var tilgængelige eller gennemførlige, tillod evnen til at manipulere genomet af en modelart til oprettelse af dyr, der var unikt modtagelige eller resistente over for en bestemt model. Så da der blev gjort fremskridt inden for genetik, blev forskere mere og mere dygtige til at manipulere musens endnu ikke-sekventerede genom. I 1980 ‘ erne oplevede en eksplosion i denne teknologi med fremkomsten af transgene mus, der bærer yderligere genetisk materiale, og knockout-mus, hvor genetisk materiale slettes. For nylig er vores evne til at manipulere musens genom blevet mere og mere raffineret med udviklinger såsom vævsspecifikke metoder til at slå gener ud,såsom Cre-Loksystemet,4 metoder til at tænde eller slukke gentranskription in vivo ved hjælp af tetracyclin-eller tamoksifen – inducerede systemer, 5 og metoder til at identificere eller fjerne hele cellelinier in vivo via henholdsvis fluorescerende protein-og difteri – toksinreceptor-knockinmus.6, 7 derudover har forskere brugt lignende teknologier til at generere transgene rotter,8 katte,9 hunde,10 kaniner, svin, får,11 geder, kvæg, kyllinger,12 sebrafisk,13 og ikke-menneskelige primater,14 for blot at nævne nogle få. Mens evnen til at generere målrettede genknockouts i andre arter er bagud, blev knockout-rotter med succes oprettet i 2009 ved hjælp af en fingernukleasebaseret teknik, der adskiller sig fra den, der blev brugt i mus.15

musen er fortsat kraftcenter for biomedicinsk forskning (se sidebjælke side 206). Uden tvivl er den vigtigste ændring i de sidste 25 år den spektakulære eskalering af laboratoriemusen i forskning, som står i skarp kontrast til den faldende rolle for de fleste ikke-gnaverpattedyrsmodeller (se figur 1). Til sammenligning har brugen af rotten plateaued, da målrettede genetiske manipulationer viste sig vanskeligere i denne art. Oprettelsen af de første knockout-rotter kan hjælpe med at forklare det meget nylige op-kryds i rottemodelbaserede biomedicinske publikationer. Men med den stigende kapacitet til at ændre genomerne af andre laboratoriearter end musen, ændrer biomedicinsk forskning sig nu. Genetisk formbare arter som svin og sebrafisk konkurrerer i stigende grad en gang almindelige modelorganismer som Marsvin, Kanin og ilder (se figur 1). Disse vigtige tendenser afslører både 1) Den dramatisk stigende nytte af visse modelarter i forhold til andre, og 2) forfining af dyreforskning ved brug af det lavest ordnede hvirveldyr, der er muligt for at nå et givet videnskabeligt mål.

Pubmed søgeresultater efter offentliggørelsesdato, 1970 til 2011. Søgeudtryk for hver art omfattede det videnskabelige navn og det almindelige navn for hver art; bortset fra at kun det videnskabelige navn blev brugt til mus og rotte. “Ikke-gnaver pattedyr modeller” omfatter hunden, kanin, kat, rhesus makak, marsvin, svin, chimpanse, og ilder.

derudover førte anerkendelsen af virkningen af den gastrointestinale og dermale mikrobiota til fødslen af en helt ny forsknings æra – gnotobiotika. Gennem brug af kejsersnit, isolatorbure med fleksibel film og bestrålet mad kan mus nu opretholdes under fuldstændigt kimfrie forhold eller koloniseres med en eller flere definerede bakteriearter. En kombination af otte kommensale aerobe og anaerobe bakterier kaldet Altered Schaedlers Flora (ASF) bruges almindeligvis som den kendte tarmmikrobiota.16 med den nylige udvikling af robuste metoder til fingeraftryk af hele tarmmikrobielle samfund, såsom denaturering af Gradientgelelektroforese, automatiseret Ribosomal Intergenisk Spaceranalyse og dyb sekventering, er forskere imidlertid i stand til hurtigt og pålideligt at overvåge sammensætningen af tarmmikrobiota og således bevæge sig væk fra mere reduktionistiske modeller såsom ASF. Mens udviklingen af indavlede gnaverstammer tillod kontrol af værtsgenetik, giver udviklingen af forskningsdyr, der huser kompleks, men defineret mikrobiota, mulighed for kontrol med mikrobiel genetik, der vides at påvirke værtsfysiologi. Desuden kan gnotobiotika også anvendes på ikke-murine arter, så dette felt vil sandsynligvis fortsætte med at udvikle sig.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.