Modèles animaux dans la recherche biomédicale moderne

Au début du XXe siècle, l’utilisation de la modélisation animale avait considérablement augmenté et, alors que certains individus remettaient encore en question l’éthique de leur utilisation, la modélisation animale, en particulier chez les rongeurs, était devenue la méthode de rigueur pour démontrer la signification biologique. Cependant, tous les animaux de recherche à cette époque étaient surprisés et comme l’utilisation d’animaux est devenue plus expérimentale que d’observation, les chercheurs ont rapidement apprécié le facteur de confusion de la variabilité génétique dans leurs recherches. Grâce aux efforts de nombreuses personnes avant-gardistes telles que William Castle, Clarence Little, Halsey Bagg et Leonell Strong, ce problème a été résolu par consanguinité de souris au point que des souris génétiquement identiques sont devenues disponibles pour une utilisation expérimentale (voir Tableau 2). Cela a fourni une source constante de sujets de recherche qui se sont élevés à maturité très rapidement et avec une variabilité limitée d’une portée à l’autre et d’une année à l’autre. Au fur et à mesure que de plus en plus de souches consanguines de souris et de rats se développaient, on a rapidement compris qu’il existait des différences inhérentes entre les souches en ce qui concerne les paramètres biologiques de base, ainsi que la susceptibilité aux maladies induites et spontanées. Beaucoup d’entre elles étaient des souches complémentaires élevées en parallèle, fournissant des souches sensibles et résistantes qui sont par ailleurs génétiquement similaires, telles que les souches diabétiques non obèses (NOD) et apparentées.3 Ainsi, la sélection des souches est l’une des considérations les plus importantes dans la modélisation animale, en particulier chez les rongeurs.

Tableau 2

Jalons récents de la modélisation animale

d il n’y a pas de problème. 1930

a première souris knockout développée par Capecchi, Evans et Smithies

d rowspan= »1″ Je ne sais pas si c’est le cas, mais je ne sais pas si c’est le cas, mais je ne sais pas si c’est le cas. animal cloné à partir d’une cellule somatique adulte, Dolly le mouton

Années Chercheur(s) Jalon
1902 William Castle Commence la reproduction de souris pour des études génétiques
1909 Clarence Little Commence la consanguinité des souris pour éliminer la variation
Années 1920 Frederick Banting Insuline canine isolée et chiens diabétiques traités efficacement
Little et MacDowell Première souris entièrement consanguine (20 accouplements frère × sœur) réalisée
Années 1940 John Cade A étudié l’utilisation des sels de lithium comme anticonvulsivant chez les cobayes et a traduit ses résultats en traitements de la dépression
1976 Rudolf Jaenisch et al. Développement de la première souris transgénique
Années 1980 Plusieurs Tests approfondis de l’innocuité des médicaments et des schémas posologiques pour le VIH effectués chez les macaques rhésus 1997 d rowspan= »1″
1997
2002 Plusieurs Génome de souris séquencé
2004 Plusieurs Séquençage du génome du rat
2009 Aron Geurts et al. Premier rat knockout développé

Si les modèles naturels n’étaient pas disponibles ou réalisables, la capacité de manipuler le génome d’une espèce modèle permettait la création d’animaux uniquement sensibles ou résistants à un certain modèle. Ainsi, au fur et à mesure des progrès réalisés dans le domaine de la génétique, les scientifiques sont devenus de plus en plus habiles à manipuler le génome non encore séquencé des souris. Les années 1980 ont vu une explosion de cette technologie avec l’avènement de souris transgéniques portant du matériel génétique supplémentaire, et de souris knockout chez lesquelles le matériel génétique est supprimé. Récemment, notre capacité à manipuler le génome de la souris s’est de plus en plus affinée avec des développements tels que des méthodes spécifiques aux tissus pour éliminer des gènes tels que le système Cre-Lox4, des méthodes d’activation ou de désactivation de la transcription génique in vivo à l’aide de systèmes induits par la tétracycline ou le tamoxifène,5 et des méthodes d’identification ou d’élimination de lignées cellulaires entières in vivo via des souris à knockin, réceptrices de protéines fluorescentes et de toxines diphtériques.6, 7 De plus, les chercheurs ont utilisé des technologies similaires pour générer des rats transgéniques, 8 chats, 9 chiens, 10 lapins, porcs, moutons, 11 chèvres, bovins, poulets, 12 poissons zèbres, 13 et primates non humains, 14 pour n’en nommer que quelques-uns. Alors que la capacité de générer des knockouts de gènes ciblés chez d’autres espèces a pris du retard, des rats knockout ont été créés avec succès en 2009 en utilisant une technique à base de nucléases à doigts de zinc distincte de celle utilisée chez la souris.15

La souris continue d’être le moteur de la recherche biomédicale (voir encadré page 206). Sans aucun doute, le changement le plus important au cours des 25 dernières années est l’escalade spectaculaire de la souris de laboratoire dans la recherche, qui contraste de manière flagrante avec le rôle décroissant de la plupart des modèles de mammifères non rongeurs (voir Figure 1). En comparaison, l’utilisation du rat a atteint un plateau, car les manipulations génétiques ciblées se sont avérées plus difficiles chez cette espèce. La création des premiers rats knock-out pourrait aider à expliquer la hausse très récente des publications biomédicales basées sur des modèles de rats. Cependant, avec la capacité croissante de modifier les génomes d’espèces de laboratoire autres que la souris, le visage de la recherche biomédicale est en train de changer. Les espèces génétiquement malléables telles que le porc et le poisson zèbre sont de plus en plus en concurrence avec des organismes modèles autrefois courants comme le cochon d’Inde, le lapin et le furet (voir Figure 1). Ces tendances importantes révèlent à la fois 1) l’utilité de plus en plus grande de certaines espèces modèles par rapport à d’autres, et 2) le raffinement de la recherche animale via l’utilisation du vertébré le plus ordonné possible pour atteindre un objectif scientifique donné.

Résultats de la recherche Pubmed par date de publication, de 1970 à 2011. Les termes de recherche pour chaque espèce comprenaient le nom scientifique et le nom commun de chaque espèce; sauf que seul le nom scientifique était utilisé pour la souris et le rat. Les « modèles de mammifères non rongeurs » comprennent le chien, le lapin, le chat, le macaque rhésus, le cochon d’Inde, le porc, le chimpanzé et le furet.

De plus, la reconnaissance de l’impact du microbiote gastro–intestinal et cutané a conduit à la naissance d’une toute nouvelle ère de recherche: les gnotobiotiques. Grâce à l’utilisation de la naissance par césarienne, de cages isolantes à film flexible et d’aliments irradiés, les souris peuvent maintenant être maintenues dans des conditions complètement exemptes de germes ou colonisées par une ou plusieurs espèces bactériennes définies. Une combinaison de huit bactéries aérobies et anaérobies commensales appelée Flore de Schaedler altérée (ASF) est couramment utilisée comme microbiote intestinal connu.16 Cependant, avec le développement récent de méthodes robustes d’empreintes digitales de l’ensemble de la communauté microbienne intestinale, telles que l’Électrophorèse sur Gel à gradient dénaturant, l’Analyse automatisée des Espaceurs intergéniques Ribosomiques et le séquençage en profondeur, les chercheurs sont capables de surveiller rapidement et de manière fiable la composition du microbiote intestinal et de s’éloigner ainsi de modèles plus réductionnistes tels que l’ASF. Alors que le développement de souches de rongeurs consanguins a permis de contrôler la génétique de l’hôte, le développement d’animaux de recherche abritant un microbiote complexe mais défini permet de contrôler la génétique microbienne connue pour avoir un impact sur la physiologie de l’hôte. De plus, les gnotobiotiques peuvent également être appliqués à des espèces non murines, ce domaine est donc susceptible de continuer à évoluer.

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