diermodellen in Modern Biomedisch Onderzoek

aan het begin van de twintigste eeuw was het gebruik van diermodellering dramatisch toegenomen en hoewel sommige individuen nog steeds vraagtekens zetten bij de ethiek van het gebruik ervan, was diermodellering, met name bij knaagdieren, de de rigeur-methode geworden om biologische significantie aan te tonen. Echter, alle onderzoeksdieren op dit moment werden overgroeid en als het gebruik van dieren werd meer experimenteel, in plaats van observationele, onderzoekers al snel gewaardeerd de verstorende factor van genetische variabiliteit in hun onderzoek. Door de inspanningen van vele vooruitstrevende individuen zoals William Castle, Clarence Little, Halsey Bagg en Leonell Strong, werd dit probleem aangepakt via inteelt van muizen tot het punt dat genetisch identieke muizen beschikbaar kwamen voor experimenteel gebruik (zie Tabel 2). Dit leverde een constante bron van onderzoeksonderwerpen op die zeer snel en met beperkte variabiliteit van Nest tot nest en van jaar tot jaar tot rijpheid kweekten. Naarmate meer en meer inteeltstammen van muizen en ratten werden ontwikkeld, werd al snel ingezien dat er inherente verschillen waren tussen stammen in fundamentele biologische parameters, evenals de gevoeligheid voor geïnduceerde en spontaan optredende ziekten. Veel van deze stammen waren complementaire, parallel gefokte stammen die gevoelige en resistente stammen leverden die verder genetisch vergelijkbaar zijn, zoals de niet-zwaarlijvige diabetische (NOD) en verwante stammen.3 zo is stamselectie een van de belangrijkste overwegingen in diermodellen, met name bij knaagdieren.

Tabel 2

Recente Mijlpalen in Dier Modellering

Jaar Onderzoeker(s) Mijlpaal
1902 William Castle Begint het fokken van muizen voor genetische studies
1909 Clarence Weinig begint inteelt muizen om variatie te elimineren
jaren 1920 Frederick Banting geïsoleerde hondeninsuline en effectief behandelde diabetische honden
ca. 1930 Kleine en MacDowell Eerste volledig ingeteeld muis (20 broeder × zus paringen) bereikt
1940 John Cade Bestudeerde het gebruik van lithium-zouten als een anti-epilepticum bij cavia ‘ s en vertaalde zijn bevindingen van de behandelingen van depressie
1976 Rudolf Jaenisch et al. Ontwikkelde eerste transgene muis
1980 Aantal een Uitgebreide test van de drug van de veiligheid en de dosering regimes voor HIV uitgevoerd in rhesus makaken
1987 Capecchi, Evans, en Smithies Ontwikkelde eerste knock-out muis
1997 Wilmut en Campbell Eerste dier gekloond uit een volwassen somatische cel, Dolly het schaap
2002 Aantal Muis genoom gesequenced
2004 Aantal Rat genoom gesequenced
2009 Aron Geurts et al. ontwikkelde eerste knockout rat

indien natuurlijke modellen niet beschikbaar of haalbaar waren, kon het vermogen om het genoom van een modelsoort te manipuleren dieren creëren die uniek gevoelig of resistent waren voor een bepaald model. Naarmate er vooruitgang werd geboekt op het gebied van genetica, werden wetenschappers steeds meer bedreven in het manipuleren van het nog niet geëvolueerd genoom van muizen. De jaren 1980 zagen een explosie in deze technologie met de komst van transgene muizen die extra genetisch materiaal dragen, en knockout muizen waarin genetisch materiaal wordt geschrapt. Onlangs is ons vermogen om het muizengenoom te manipuleren steeds verfijnder geworden met ontwikkelingen zoals weefselspecifieke methoden om genen uit te schakelen zoals het Cre-Lox-systeem,4 methoden om gentranscriptie in vivo aan of uit te zetten met tetracycline – of tamoxifen-geïnduceerde systemen,5 en methoden om volledige cellijnen in vivo te identificeren of te verwijderen via respectievelijk fluorescerende proteïne – en difterie-toxine receptor-knockin muizen.6, 7 bovendien, onderzoekers hebben soortgelijke technologieën gebruikt om transgene ratten te genereren,8 katten,9 honden,10 konijnen, varkens, schapen,11 geiten, runderen, kippen,12 zebravis,13 en niet-menselijke primaten,14 om er maar een paar te noemen. Terwijl de capaciteit om gerichte genknockouts in andere species te produceren achter is gebleven, werden de knockoutratten met succes gecreeerd in 2009 gebruikend een op nuclease-gebaseerde techniek van de zinkvinger verschillend van die gebruikt in muizen.15

de muis blijft de krachtpatser voor biomedisch onderzoek (zie zijbalk blz.206). Ongetwijfeld is de belangrijkste verandering in de afgelopen 25 jaar de spectaculaire escalatie van de laboratoriummuis in het onderzoek, die in schril contrast staat met de afnemende rol van de meeste niet-knaagdier zoogdiermodellen (zie Figuur 1). Ter vergelijking, het gebruik van de rat is plateaued, als gerichte genetische manipulaties bleek moeilijker in deze soort. De creatie van de eerste knock-out ratten kan helpen om de zeer recente up-tick in rat model-gebaseerde biomedische publicaties te verklaren. Nochtans, met de stijgende capaciteit om de genomen van laboratoriumspecies anders dan de muis te wijzigen, verandert het gezicht van biomedisch onderzoek nu. Genetisch kneedbare soorten zoals varkens en de zebravis zijn in toenemende mate beter dan eens gemeenschappelijke modelorganismen zoals cavia, Konijn en fret (zie Figuur 1). Deze belangrijke trends onthullen zowel 1) de dramatisch toenemende bruikbaarheid van bepaalde modelsoorten ten opzichte van andere, en 2) de verfijning van dieronderzoek door het gebruik van de laagst geordende gewervelde dieren mogelijk om een bepaald wetenschappelijk doel te bereiken.

Pubmed zoekresultaten op publicatiedatum, 1970 tot en met 2011. Zoektermen voor elke soort omvatten De wetenschappelijke naam en de algemene naam voor elke soort, behalve dat alleen de wetenschappelijke naam werd gebruikt voor Muis en rat. “Niet-knaagdier zoogdieren modellen” omvat de hond, konijn, kat, resus makaak, cavia, varkens, chimpansee, en fret.

bovendien leidde de erkenning van de impact van de gastro – intestinale en dermale microbiota tot de geboorte van een geheel nieuw onderzoekstijdperk-gnotobiotica. Door het gebruik van Caesarian geboorte, flexibele-film isolator Kooien en doorstraald voedsel, kunnen muizen nu in volledig kiemvrije omstandigheden worden gehouden of gekoloniseerd met een of meer gedefinieerde bacteriesoorten. Een combinatie van acht commensale aërobe en anaerobe bacteriën genoemd veranderde de Flora van Schaedler (ASF) wordt algemeen gebruikt als bekende intestinale microbiota.16 nochtans, met de recente ontwikkeling van robuuste methodes van fingerprinting de volledige darm microbiële gemeenschap zoals denaturerende Gradiëntgelelektroforese, geautomatiseerde Ribosomal Intergenic Spaceranalyse, en diepe rangschikking, kunnen de onderzoekers snel en betrouwbaar de samenstelling van de darm microbiota controleren en zo van meer reductionistische modellen zoals ASF bewegen. Terwijl de ontwikkeling van ingeteelde knaagdierstammen voor de controle van gastheergenetica toestond, staat de ontwikkeling van onderzoeksdieren die complexe maar gedefinieerde microbiota Herbergen voor controle van microbiële genetica toe gekend om gastheerfysiologie te beà nvloeden. Bovendien kunnen gnotobiotica ook worden toegepast op niet-muriene soorten, dus dit veld zal waarschijnlijk blijven evolueren.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.