Modelos Animais Moderna Investigação Biomédica

no início do século xx, o uso de animais de modelagem aumentaram dramaticamente e, enquanto alguns indivíduos ainda questionou a ética de seu uso, modelagem animal, particularmente em roedores, tornou-se o de rigueur método de demonstrar a significância biológica. No entanto, todos os animais de pesquisa na época foram ultrapassados e como o uso de animais tornou-se mais experimental, em vez de observacional, os pesquisadores logo apreciaram o Fator de confusão da variabilidade genética em sua pesquisa. Através dos esforços de muitos indivíduos progressistas, como William Castle, Clarence Little, Halsey Bagg, e Leonell Strong, este problema foi abordado através da endogamia de ratos ao ponto de ratos geneticamente idênticos se tornarem disponíveis para uso experimental (Ver Tabela 2). Isto proporcionou uma fonte constante de indivíduos de investigação que se desenvolveram até à maturidade muito rapidamente e com uma variabilidade limitada de ninhada para ninhada e de ano para ano. À medida que se desenvolveram cada vez mais estirpes inbred de ratinhos e ratos, foi rapidamente reconhecido que existiam diferenças inerentes entre estirpes nos parâmetros biológicos básicos, bem como susceptibilidade a doenças induzidas e de ocorrência espontânea. Muitas delas eram estirpes complementares criadas em paralelo, proporcionando estirpes sensíveis e resistentes que são geneticamente semelhantes, como a diabética não-obesa (NOD) e estirpes relacionadas.3 assim, a seleção de estirpes é uma das considerações mais importantes na modelagem animal, particularmente em roedores.

Tabela 2

Recente Marcos Animal Modelagem

Anos Pesquisador(es) Marco
1902 William Castelo Começa a procriação de ratos para estudos genéticos
1909 Clarence Pouco Começa consanguinidade ratos para eliminar a variação
1920 Frederick Banting Isolados caninos insulina e eficazmente tratados cães diabéticos
ca. 1930 Pouco e MacDowell Primeiro totalmente puras mouse (20 de irmão x irmã cruzamentos) conseguido
1940 John Cade Estudado o uso de sais de lítio como um anticonvulsivante em cobaias e traduziu as suas conclusões para tratamentos de depressão
1976 Rudolf Jaenisch et al. desenvolve o primeiro camundongo transgênico
década de 1980 Diversas testes abrangentes de segurança dos medicamentos e regimes de dosagem para HIV realizados em macacos rhesus
1987 Capecchi, Evans, e Smithies desenvolve o primeiro nocaute do mouse
1997 Wilmut e Campbell Primeiro animal clonado a partir de uma célula somática adulta, A ovelha Dolly
2002 Diversas do Mouse genoma sequenciado
2004 Diversas Rat genoma sequenciado
de 2009 Aron Geurts et al. Desenvolvido primeiro nocaute rato

Se modelos naturais não estavam disponíveis ou viáveis, a capacidade de manipular o genoma de uma espécie de modelo permitiu a criação de animais, especialmente suscetível ou resistente a um determinado modelo. Assim, à medida que os avanços foram feitos no campo da genética, os cientistas tornaram-se cada vez mais hábeis na manipulação do genoma ainda não testado dos ratos. A década de 1980 viu uma explosão nesta tecnologia com o advento de ratos transgênicos carregando material genético adicional, e ratos nocaute em que o material genético é eliminado. Recentemente, a nossa capacidade para manipular o mouse genoma tornou-se cada vez mais refinados, com os desenvolvimentos tais como tecido-específicas, métodos de bater para fora de genes, tais como o Cre-Lox sistema,de 4 métodos de ligar ou desligar o gene de transcrição in vivo utilizando tetraciclina ou tamoxifeno induzidas por sistemas,5 e métodos para a identificação ou a remoção de todo o linhagens de células in vivo via proteína fluorescente – e difteria-toxina de receptores de knockin ratos, respectivamente.6, 7 Além disso,pesquisadores têm usado tecnologias semelhantes para gerar ratos transgênicos,8 gatos,9 cães, 10 coelhos, porcos,ovelhas, 11 cabras, bovinos,galinhas,12 peixes-Zebra,13 e primatas não humanos, 14 para nomear apenas alguns. Embora a capacidade de gerar genes nocauteados em outras espécies tenha ficado para trás, ratos nocaute foram criados com sucesso em 2009 usando uma técnica baseada na nuclease do dedo de zinco distinta daquela usada em ratos.15

o rato continua a ser a fonte de energia da investigação biomédica (ver página 206). Sem dúvida, a mudança mais importante nos últimos 25 anos é a espectacular escalada do rato de laboratório na investigação, que está em flagrante contraste com o papel decrescente da maioria dos modelos de mamíferos não roedores (ver Figura 1). Por comparação, o uso do rato tem plateaued, porque manipulações genéticas direcionadas provaram mais difíceis nesta espécie. A criação dos primeiros ratos nocaute pode ajudar a explicar o recente aumento nas publicações Biomédicas baseadas em modelos de ratos. No entanto, com a crescente capacidade de modificar os genomas de espécies de laboratório que não o rato, a face da Investigação Biomédica está agora a mudar. As espécies geneticamente maleáveis, como os suínos e os peixes-Zebra, são cada vez mais concorrentes, uma vez que são organismos modelo comuns, como a cobaia, o coelho e o furão (ver Figura 1). Estas tendências importantes revelam tanto 1) a utilidade dramaticamente crescente de certas espécies modelo em relação a outras, e 2) o refinamento da pesquisa animal através do uso do menor vertebrado ordenado possível para alcançar um determinado objetivo científico.

Pubmed resultados de pesquisa por data de publicação, 1970 a 2011. Os Termos de pesquisa para cada espécie incluíam o nome científico e o nome comum para cada espécie; exceto que apenas o nome científico foi usado para Rato e rato. “Modelos de mamíferos não roedores” inclui o cão, coelho, gato, Rhesus macaque, cobaia, porco, chimpanzé e furão.adicionalmente, o reconhecimento do impacto do microbiota gastrointestinal e dérmico levou ao nascimento de uma era de investigação inteiramente nova – gnotobióticos. Através do uso de caesarianos, gaiolas isoladoras de película flexível e alimentos irradiados, os ratos podem agora ser mantidos em condições completamente livres de germes ou colonizados com uma ou mais espécies bacterianas definidas. Uma combinação de oito bactérias aeróbicas comensais e anaeróbicas chamadas de Flora alterada de Schaedler (ASF) é comumente usado como o microbiota intestinal conhecido.16 no entanto, com o recente desenvolvimento de métodos robustos de recolha de impressões digitais de toda a comunidade microbiana intestinal, tais como a desnaturação da electroforese em gel de gradiente, a análise automatizada do espaçador Intergénico ribossómico e a sequenciação profunda, os investigadores são capazes de monitorizar rápida e fiavelmente a composição do microbiota intestinal, afastando-se assim de modelos mais reducionistas, como o ASF. Enquanto o desenvolvimento de estirpes inbred de roedores permitiu o controle da genética Hospedeira, o desenvolvimento de animais de pesquisa abrigando complexo, mas definido microbiota permite o controle da genética microbiana conhecida por impactar a fisiologia Hospedeira. Além disso, os gnotobióticos também podem ser aplicados a espécies não-murinas, pelo que este campo provavelmente continuará a evoluir.

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